直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents,DAAs)治疗慢性丙型肝炎具有持续病毒学应答率高、疗程短、不良反应发生率低等优点,已广泛用于慢性丙型肝炎抗病毒治疗。大部分DAAs经过多种药物代谢酶代谢和不同的药物转运蛋白进行转运,容易与其他药物产生药物相互作用(drug-drug interactions,DDI)。DDI是指两种或两种以上药物同时或在一定时间内先后使用时,在机体因素(药物代谢酶、药物转运蛋白、药物结合蛋白、药物基因多态性等)的参与下,药物因彼此之间交互作用而发生的药动学或(和)药效学的变化,临床表现为药效学增加和(或)不良反应加重,也可表现为药效减弱和(或)不良反应减轻。发生相互作用的两种或多种药物可以不同时共存于机体内,若一种药物对代谢酶或转运蛋白的抑制作用较持久,即使停用此种药物后,机体恢复该酶活性仍需要一定时间。如果在恢复期内使用此酶的底物,也可以产生DDI。
来自中国台湾的高嘉宏教授报道了大量来自亚洲的,通过长期NAs治疗长期抑制HBV DNA,从而降低HCC发生率的研究。 来自日本real world的研究 日本的Kumada等对长期应用NAs治疗(61%为ETV)的患者与没有应用NAs的CHB患者进行10年对比观察显示,应用NAs治疗组10年累计HCC发生率为3.3%,而无NAs治疗组则高达40.0%,P=0.002,HR为0.28。日本学者Hosaka等观察到应用ETV 5年治疗CHB患者对比无治疗组,HCC 5年累积发生率分别为3.7% vs 13.7%(P<0.001),对比对照组,etv治疗5年使hcc发生风险降低60%。etv治疗肝硬化患者5年,hcc发生风险为7%,而lam则达到22.2%,etv治疗组明显低于lam治疗组。komorizono等研究了etv对于有效hcc治疗患者生存率的影响。研究显示,hcc治疗后应用etv治疗患者存活率明显高于无nas治疗组,etv提高生存率超过60%(图3)。< p=""> 来自其他地区的real word研究 来自中国香港的Wong对1890例基线匹配患者进行了5年的观察,其中1466例应用ETV治疗,424例为无治疗对照组,研究显示,对肝硬化患者,ETV治疗明显降低肝脏事件发生率及HCC发生率。 来自台湾的大型研究C-TEAM研究显示,ETV治疗组与历史对照组随访3年,HCC发生率分别为9.19/1000人和14.19/1000人。 上述大量来自real world研究证实,强效NAs如ETV长期治疗,可显著降低CHB患者、肝硬化患者HCC发生率,并可提高HCC患者生存率,降低肝脏事件发生。 NAs治疗特殊人群新证据 特殊患者的抗病毒治疗一直是肝病治疗领域的热点问题,此次会议对近期一些特殊患者抗病毒治疗的数据进行了回顾。 失代偿性肝硬化患者 中国台湾Liaw等报道了TDF vs. FTC/TDF vs. ETV治疗失代偿性肝硬化患的0108研究,48周结果显示,三组患者获得相似疗效,对于病毒抑制、改善肝功能、改善MELD评分、CTP评分均相似,且安全性良好。 中国台湾ETV-048研究证实治疗失代偿性CHB患者ETV疗效优于ADV。强效NAs治疗失代偿性肝硬化患者可抑制HBV DNA并改善MELD评分与CTP评分,并且耐受性及安全性良好。 肝移植前后患者 应用核苷酸类似物可有效预防肝移植后肝炎复发。Na等报道,活体肝移植后抗病毒药物的种类影响HBV复发。ETV治疗这类患者5年和10年复发率分别为1.6%和2.5%,而其他NAs(LAM和/或ADV)5年和10年复发率分别为25.4%和37.8%(图4)。ETV可预防肝移植后肝炎复发,A1463109 研究72周结果证实应用ETV治疗移植后患者72周无病毒学复发且安全性良好。 化疗患者预防HBV 激活化疗患者应用NAs可有效预防化疗后HBV激活,Loomba等系统性回顾发现化疗后应用LAM与无治疗对照组相比,HBV激活率分别为4%和37%。日本Yoo等对比LAM, ETV及LdT对化疗患者HBV激活,HBV激活分别为19.8%,0和6.5%,ETV明显降低HBV激活率。 总之,目前数据显示,强效NAs治疗特殊人群安全有效且耐受性良好。肝硬化患者5年,hcc发生风险为7%,而lam则达到22.2%,etv治疗组明显低于lam治疗组。komorizono等研究了etv对于有效hcc治疗患者生存率的影响。研究显示,hcc治疗后应用etv治疗患者存活率明显高于无nas治疗组,etv提高生存率超过60%(图3)。
由于目前抗病毒治疗多只能达到临床控制或免疫控制,尚不能达到满意的临床治愈,更不要提彻底治愈。那么,慢性乙型肝炎治愈有必要吗?换言之,不同慢性乙型肝炎患者,其预后是否有差别?国际慢性乙型肝炎防治指南制定者Anna Lok的评述可能为这问题提供了答案,其评述中引用了Cho的研究。该研究纳入1378例NA初治的慢性乙型肝炎患者进行随访5年,并以1014例非活动期患者作为对照,结果显示基线无肝硬化的患者中,NA治疗组5年肝细胞肝癌(HCC)的发生率为7.2%,对照组为0.2%,而在基线有肝硬化患者中,NA治疗组5年HCC的发生率为17.4%,对照组为6%。这说明即使接受NA治疗获得SVR,HCC发病率仍高于非活动性携带者。因此,仅达到乙型肝炎治疗的临床控制不是我们的目标,且长期用药给患者及社会带来严重的负担,我们完全有理由将乙型肝炎的治疗目标定为临床治愈。
一般情况下,孕妇尽量不要接种疫苗。但遇到某些特殊情况孕妇可以接种以下疫苗: 一、受外伤可以注射破伤风抗毒素; 二、被狗咬伤,可于当天及第3、7、14、30天分别注射狂犬疫苗一支; 三、没有乙肝抗体的孕妇可以常规注射3针乙肝疫苗; 各种减毒活疫苗不能接种,如风疹疫苗,流感疫苗、甲肝活疫苗、麻疹疫苗、卡介苗等。
很多人发生高危行为以后,希望能够立刻明确自己是否感染HIV,然而目前尚不存在能在感染后立即检测出HIV的检验方法。人体感染HIV后,需要一定的时间才能够检测出是否感染HIV了。一个人从感染HIV到能够检测出HIV(通常为HIV抗体)的这段时间被称为窗口期。窗口期长短因人而异,差别很大,同时也取决于HIV检测的类型。目前,大多数HIV检测是检测HIV的抗体。而所谓的抗体是指,当人体接触到细菌或者HIV这样的病原体时,人体的免疫系统会产生针对感染的细菌或者HIV而产生抗体。HIV抗体检测就是在血液或口腔液中寻找这些HIV抗体。窗口期后,在人体的血液或者唾液检测到HIV抗体,即提示可能感染了HIV。抗体检测最快检测出感染的时间是3周,大多数人(大约99%)会在感染3至12周(21至84天)内产生可检测的抗体。近些年来,第四代HIV检测方法逐步被推广并用于HIV的筛查及检测。第四代HIV检测方法是指,除了检测HIV抗体之外,同时还检测HIV-1 p24抗原。p24抗原是病毒本身的一部分,它出现在人体急性感染HIV期间 (即人体感染HIV后HIV抗体出现之前这段时间)。因此,第四代HIV检测方法可缩短HIV检测时间(约7天)。大多数人(大约99%)会在感染后的2~6周(13~42天)使用四代HIV检测方法会呈现阳性结果 。很多患者询问不同检测的时间点检测HIV的排除概率,然而不同的研究概率有所差别。为此,我专门查找了一篇相关的荟萃分析(研究结论可靠级别最高),表1显示的是不同时间点,三代、四代HIV方法检测阴性的排除概率,供大家参考。总之,HIV检测时间越长,结论也越可靠。表1 不同时间点HIV三代、四代检测方法的排除概率HIV检测途径方面,医院、疾控或者艾滋病社会爱心组织均可提供相关检测。医院由于检测量大,大多数采用的是Elisa或者发光法,而疾控或社会组织通常采用试纸即胶体金进行检测,这几种方法之间的准确性没有明显的差别。由于试纸检测出结果快,操作相对简单,结果准确性好,2017年世界卫生组织发布的HIV自检指南中,将试纸自检列为筛查HIV的重要补充措施,建议发生高危行为的人群,定期进行自检。不同样本的检测试纸各有利弊,血液试纸敏感度可能略高于唾液试纸,而唾液试纸无创、操作简便。目前,国内HIV检测试纸比较容易获得,然而,不同网店HIV试纸的质量参差不齐,我本人经常碰到这样的案例。患者某个品牌的试纸检测为阳性,换其他多个品牌的试纸检测,结果却为阴性,这种情况应该认定为阴性结果。发生这种情况以后。许多患者因第一次使用质量不过关的试纸检测呈阳性结果而陷入极度恐艾,无法自拔。因此,建议您采购试纸时,请认准商家,使用前认真阅读操作说明,以提高自检的准确性和可靠性,避免出现意外的检测结果。关注我的公众号,请您截屏下面的二维码,打开个人微信,点击右上角的“+”,点击扫一扫,点击右上方的“···”,点击“从相册选取二维码”,即可关注我的微信公众号!请您扫码关注黄辉煌大夫的微信公众号“关艾医声”
人免疫缺陷病毒,英文全写为:Human Immunodeficiency Virus,简写为HIV。它是一个RNA病毒,分为1型(HIV-1)和2型(HIV-2),HIV-1进一步还可分为M型、N型和O型。HIV-1 M型是HIV-1中最主要的流行株。O型感染主要分布在中西非,在其他地区很罕见。N型感染案例更加罕见,截止到2015年,N型感染案例仅有十余例报道。我们国家以HIV-1 M型为主要的流行株,已发现的有A、B(欧美B)、B′ (泰国B)、C、D、F、G、H、J和K10个亚型,还有不同流行重组型(CRFS),目前流行的HIV主要亚型是AE重组型和BC重组型。1999年起,在我国部分地区发现有少数 HIV-2型感染者。HIV主要攻击人体的免疫系统,特别是CD4细胞(T细胞),而CD4细胞人体免疫系统重要组成部分,主要帮助人体抵御外来感染。人体感染HIV后,如果没有接受治疗,随着时间的推移,HIV将摧毁许多CD4细胞,体内CD4细胞(T细胞)的数量逐渐减少,以至于身体无法抵御感染和疾病,使人体更容易并发其他病原体的感染或感染相关的肿瘤,即发生艾滋病。目前尚没有治愈HIV感染的方法,人体一旦感染,将终身携带HIV。但通过抗病毒治疗,HIV病毒的复制可以得到有效控制,HIV感染者血液中的HIV病毒载量可下降至检测不到的水平。随着医学的快速发展,艾滋病逐渐演变成为一个可治、可控的慢性疾病。现今,HIV感染者在疾病未发展之前接受抗病毒治疗,他们可以健康的生活,其寿命几乎与没感染HIV的人一样长。关注我的公众号,请您截屏下面的二维码,打开个人微信,点击右上角的“+”,点击扫一扫,点击右上方的“···”,点击“从相册选取二维码”,即可关注我的微信公众号!“关艾医声”
“洪水猛兽”常被用来形容某种凶险、危急和令人恐惧的事态。在不少人心目中,艾滋病就如同洪水猛兽。惧怕艾滋病、拒绝与艾滋病患者接触、因担忧被艾滋病病毒(HIV)感染而拒绝必要的侵入性治疗等,都是常见的“恐艾”表现,但这些不过是常人的正常反应,还没有到“症”的地步。本文要描述的则是另一种已经达到病态,甚至需要医学干预的“恐艾症”。作为感染科医生,本人也恐惧艾滋病,但我的恐惧则另有缘由。不久前,笔者接诊了一位在上海务工的二十多岁小伙子,自称“不明原因发热”。看诊时体温正常,没有任何症状和体征,但言谈中有明显的焦虑情绪,可以提供的多个检查检验结果也无异常。在我诊断其为简单的病毒感染时,小伙子突然插话:“缪医生,我是不是得艾滋病了?还能活多久?”凭我的经验,知道故事即将开始。于是小伙子叙述了半年前的一次误入歧途的故事,以及随后坚持不懈地查阅资料、不停地跑医院、固执地要求做各种化验检查的经历。他用30分钟讲完了他的故事,我则用我的专业知识和经验,也花了半个小时进行了详细的解释和开导,似乎让对方明白了他不是HIV感染者。一周之后,小伙子又挂了我的特需门诊号,主诉“上次看病有点紧张,还有几个问题要请教”,于是,我们又交流了三刻钟,围绕的话题则是:有没有可能是HIV阴性的艾滋病。第二次送走他之后我长舒一口气。然而,再时隔1周,在我的预约患者名单里又一次出现了他的名字,这一次,我崩溃了!我恐惧了!又是长时间的交流,又是推心置腹的解释。不过,最终我不得不把他“推给”了上海市公共卫生临床中心的艾滋病诊治专家。读者诸君,这个故事听起来很长,也很费劲,但我相信,你们已经明白,我接诊的这位病人就是病态,是严重的心理障碍,患了典型的“恐艾症”。患“恐艾症”的病人,通常有过高危性行为,男性多见,常常是在与暗娼发生哪怕一次性关系之后。患者一开始对自己的行为有自责和懊恼等心理,慢慢地,矛盾、负罪和羞耻感等逐渐加深,很难消除;他们又多在事后通过各种途径了解大量艾滋病相关知识,自觉或不自觉地把艾滋病的某些症状和体征与自身“对号入座”,并因此而反复就医、反复检测,一定要“证实”或“否定”自己体内HIV的存在,而在多次检测HIV抗体和病毒基因为阴性之后,又不愿意相信检测结果。如此形成恶性循环,逐渐产生焦虑、烦躁和多疑等心理障碍,更有极少数人声称自己患了所谓“阴滋病”,即病毒阴性的艾滋病,最后发展为完全不能自拔的强迫症。真可谓一失足成千古恨啊!这种现象或这部分人群业已成为社会问题,甚至连传染病学家也不敢公开说是道非。感染HIV后的早期阶段可无任何症状,受损害的机体免疫功能积累到最长达10年之后,才发展为有症状的艾滋病。确认艾滋病/HIV感染的最基本证据就是体内有HIV复制,检测依据是HIV抗体阳性和/或HIV核酸阳性,更确切地说,抗体或核酸任一项阳性均能确诊HIV感染。需要解释一下“窗口期”的概念,它是指感染HIV后到出现抗体的这个“空白”时间段。世界卫生组织已经非常肯定地确定HIV感染后的窗口期为14~21天,也有极少数感染者的窗口期长达3~6个月。不少恐艾症患者就是被“犯事”之后的这个窗口期给折腾得死去活来,长期的担忧和焦躁,最终发展为难以逆转的严重心理障碍。我们在对这些极少数恐艾症患者表示同情之余,还是要给出一些建议:第一,洁身自好,是预防包括艾滋病在内的各种性传播疾病的首要,图一时之快,很可能毁了一生,也毁了家庭,甚至还成为社会的不稳定因素;第二,一旦发生不良性行为,不要羞于到感染病专科就医,专科医生会在第一时间给出合理的解释,也会根据HIV感染的规律给予针对性的血液检验;第三,需要掌握一些科普知识,其目的是为了预防疾病和接受正确的诊治,但切忌涉足过深,非医务人员不可能全面和准确掌握HIV感染相关知识,否则会适得其反;第四,HIV感染虽不能根治,但它就是一个慢性病,而且现在已经有了成熟的治疗手段来控制疾病进展;第五,HIV通过注射、性行为和母婴垂直传播,但根本上还是通过血液传播,所以日常接触HIV感染者并无危险性;第六,医务人员、静脉嗜毒者、“性工作者”、性乱和同性恋者是高危人群,但绝大多数感染者是那些静脉注射毒品、多个性伴侣和男-男同性恋者;第七,全社会都应该关心艾滋病/HIV感染者,不要也没有理由歧视他们;第八,目前青年学生感染HIV人数上升迅速,而他们认知和心理承受能力较弱,需要更多引导和教育。目前还没有预防HIV感染的疫苗,科学家们一直在努力研发,疫苗的问世不会很久;同时,治愈艾滋病也不是遥远的事情。恐艾症和对艾滋病患者的恐惧,都将随着医学发展而逐渐消除。
ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R 世界华人消化杂志 2004年 9月15日;12(9):2159-2161肝性脑病患者肠道微生态改变及微生态治疗张美华, 贾林, 广州市第一人民医院消化内科 广东省广州市 510180项目负责人: 贾林, 510180, 广东省广州市盘福路1号, 广州市第一人民医院消化内科. gzjialin@hotmail.com电话: 020-81628877 传真: 020-81628809收稿日期: 2004-03-16 接受日期: 2004-04-20摘要近年来发现慢性肝病患者存在不同程度的肠道微生态系统紊乱(菌群比例失调和肠道细菌易位),与肠源性毒物升高和肝性脑病(HE)的发生、发展密切相关,旨在调节肠道菌群的微生态疗法已成为HE的重要策略. 研究证实,微生态疗法安全有效,毒副反应少,后续效应强,患者依从性好,至少与HE传统经典药物乳果糖等效,乳酸菌和双岐杆菌等单菌制剂或多联微生态制剂有望成为乳果糖的理想替代物,特别用于乳果糖不耐受或无效的HE患者.张美华, 贾林. 肝性脑病患者肠道微生态改变及微生态治疗. 世界华人消化杂志 2004;12(9):2159-2161http://www.wjgnet.com/1009-3079/12/2159.asp0 引言肝性脑病(hepatic encephalopathy,HE)是由于肝功能严重障碍导致中枢神系统功能失调的神经心理综合征[1]. 最新认为,HE为一连续阶段,包含从轻微型肝性脑病(minimal hepatic ncephalopathy,MHE)(0期)到肝昏迷(IV期)等不同程度类型[2-3]. HE为多因素综合作用的结果,目前认为慢性肝病患者肠道微生态系统紊乱致肠源性毒物包括氨,内毒素,苯二氮卓类物质,硫醇等产生和吸收增多在HE发病、发展中起重要作用.现就HE肠道微生态改变及其微生态疗法作一综述.1 肝病患者肠道菌群改变正常人体肠道菌群按一定的数量、比例分布在肠道不同节段和部位,结肠的细菌种类和数量最多,是菌群生活和乳果糖发挥作用的主要场所. 健康人肠道专性厌氧菌在数量上远超过兼性厌氧的革兰阴性菌1 000倍,拟杆菌和双歧杆菌大约各占菌群总量的50%,大肠杆菌,肠球菌总计不超过1%. 正常菌群在宿主营养、免疫和物质的代谢吸收等方面发挥重要作用,肝脏病变可破坏肠-肝轴平衡,引起肠道菌群改变,导致肝功能进一步损害和HE. 文献报道,各类肝病患者均存在不同程度的菌群失调.由于慢性肝炎、肝硬化患者的胃肠蠕动减慢和微绒毛损害,降低了肠道清除能力,增加了过路菌接触和黏附机会,从而导致细菌过度生长; 肝硬化患者门脉高压性肠病,导致肠道淤血水肿、缺血和缺氧,致使肠壁局部抵抗力下降,而肠黏膜内PH值下降,肠腔内PH值升高,使细菌生长受到影响; 此外,肠腔内胆盐缺乏,继发感染而长期使用广谱抗生素等因素均能使肠腔内微生态环境受破坏,引起菌群失调. 肠道菌群失调主要涉及菌群比例失调和肠道细菌易位(bacterial translocation,BT)两方面.研究表明,慢性重型肝炎患者肠道主要专性厌氧菌下降,需氧菌及兼性厌氧菌数量上升,表现为双歧杆菌,类杆菌和消化链球菌明显下降,大肠杆菌,肠球菌和酵母菌明显增加,存在明显的菌群比例失调; 慢性肝炎也是如此[4].肠道定植抗力(colonization resistance,CR)是肠道专性厌氧菌抑制肠道潜在致病菌过度生长繁殖及防止其黏附到肠上皮细胞的能力.华静et al [5]报道肝硬化患者的肠道双歧杆菌,拟杆菌和真杆菌量明显减少,大肠杆菌和产气荚膜杆菌则明显升高,大肠杆菌已替代双歧杆菌成为肠道优势菌,肠道定植抗力(双歧杆菌与大肠杆菌比值,B/E值)显著下降.肝硬化患者肠道菌群失调程度与肝功Child-pugh分级显著有关,以Child-pugh C级最为严重.细菌易位是指肠道内活的或死的微生物及其毒素越过肠道屏障进入正常无菌的肠壁组织,肠系膜淋巴结,门静脉及其他脏器的过程. 慢性肝病患者由于肠黏膜屏障破坏、菌群比例失调、细菌过度生长和机体免疫力下降极易造成细菌及其毒素易位.某些结肠型细菌如梭菌,拟杆菌,铜绿假芽苞菌可上行移位至回肠生长繁殖,而回肠内原本稀少的粪链球菌则移至本来无该菌生长的空肠和十二指肠繁殖. 实验研究表明肝衰竭大鼠肠道细菌明显易位上移,在胃和空肠,回肠中大量繁殖,而胆道和肠系膜淋巴结也有细菌生长. Zhang et al [6]动物实验报道肝硬化大鼠的细菌易位和小肠细菌过度生长发生率分别为48%和80%.Cirera et al [7]进一步发现肝硬化Child A、B和C级患者的细菌易位发生率分别是3.4%,8.1% 和30.8%,与肝功能水平和肝硬化程度明显相关.2 肠道菌群失调与肝性脑病的关系慢性肝病患者肠道微生态系统紊乱可导致肠源性毒物升高,与HE的发生、发展密切相关.研究发现氨,内毒素,硫醇,苯二氮卓类物质等均由肠道菌群产生,肝功异常致菌群失调后这些肠源性毒物生成增多,而肠道细菌易位和过度生长又将增加肠道渗透性,延长肠道通过时间,促进氨、内毒素等其他肠源性毒物的吸收,而肝功能受损又不能及时代谢以上毒物从而导致毒物潴积,反过来进一步加重肝脏损害,促进HE的发生.HAN[8]指出肠道是人体细菌和内毒素池,肝病时菌群失调,G-细菌过度生长,细菌易位,肠道渗透性增加和肝库氏(Kupffer)细胞毒物清除能力下降,从而易致肠源性内毒素血症,在急、慢性肝炎到肝纤维化、肝硬化再到HE的发生、发展过程中起重要作用. 有报道内毒素血症在慢性肝炎,急性肝炎,重症肝炎和肝硬化患者中的发生率分别是79%,75%,93.3%和84.3%,且与肝功能程度相关[9]. 氨中毒仍是目前公认的致病假说之一,血氨水平与HE分级呈正相关[10]. 国外报道肝硬化患者肠道中尿素酶阳性细菌含量显著升高,结肠型细菌(拟杆菌,梭菌等尿素酶细菌)易位于小肠,在小肠中释入过多尿素酶,显著增加了肠道尿素分解和氨等含氮物质的吸收,导致高氨血症. 硫醇,苯二氮卓类物质等致HE毒物生成增多也与菌群失调有关,I-II级HE患者大脑中苯二氮卓类受体明显增加也反证了苯二氮卓类物质与HE发生的密切关系[11]. 因此限食蛋白,调整肠道菌群有助于减少肠源性毒物的产生和吸收,微生态疗法调整肠-肝轴已成为慢性肝病及HE的重要治疗策略[12],目前尚未见微生态研究与MHE的关系报道.3 肝性脑病的微生态疗法无论传统的乳果糖疗法,还是微生态疗法对HE均有良好疗效,也从治疗学角度反证了肠道菌群紊乱与HE发生发展的密切关系.3.1 乳果糖疗法 乳果糖为小肠不吸收的合成双糖,在结肠被乳酸菌属和粪链球菌分解为乳酸和醋酸,具有酸化肠道,引起渗透性腹泻和促进氨进入细菌蛋白质内等作用. 但乳果糖作为益生元,尚能有效调节肠道菌群,促进双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌生长,抑制大肠杆菌和肠球菌等蛋白类分解菌,使机体产氨减少,有效改善HE(包括MHE)患者的智能和生活质量,已成为公认的HE/MHE经典治疗药物 [13-15]. 胃肠道反应(如腹痛,腹胀积气,腹泻等)为乳果糖的常见副反应,腹胀积气,腹泻发生率分别高达30%和20%[16],致使患者依从性和耐受性差,难以完成乳果糖长程疗法.因此,建立HE/MHE的高效低毒、高依从性的疗法非常必要,其中以微生态疗法最受重视.3.2 微生态疗法 研究显示乳酸菌和双岐杆菌等单菌及多联微生态制剂通过补充益生菌,能改善双歧杆菌与大肠杆菌比例,有效抑制细菌易位和调整肠道菌群,减少腐败菌和尿素酶阳性细菌的活性,减少肠源性毒物生成; 降低肠道PH值及其渗透性,改善肠上皮营养状况及屏障功能,提高肠道防御和免疫机能,增加毒物清除和减少毒物吸收,对HE具有显著的防治疗效[17-20].粪肠球菌(旧称粪链球菌)SF68为乳杆菌科-链球菌属的产乳酸菌,尿素酶阴性,短程疗法证实SF68确能有效调整肠道菌群,酸化肠道和减少肠源性血氨生成,显著改善HE患者的精神状态及智力指标[21]; 而I-II级HE患者的长程疗法比较研究显示,SF68与乳果糖均能显著降低血氨,改善精神状态,数字连接试验(NCT)和视觉诱发电位(VEP)等指标,SF68至少与乳果糖等效; 与乳果糖组在停药后血氨,NCT和VEP等指标回复至治疗前相比,SF68具有毒副反应低、后续作用强、依从性好等优点,易于长期服用,有望成为乳果糖的替代药物[16]. Solga [22]设想高浓度VSL#3(双歧杆菌属,乳酸杆菌属,嗜热链球菌的混合制剂)能通过多种细菌、多个环节和多种机制治疗HE,其疗效应优于SF68单菌制剂,可能成为HE/MHE的理想疗法.我们用国产三联活菌制剂金双歧(双歧杆菌,保加利亚乳杆菌,嗜热链球菌)治疗大鼠MHE模型,发现金双歧使用安全,毒副反应低,能显著降低血氨和内毒素水平,使MHE发生率由83.3%降至33.3%(降低了1.5倍),对大鼠MHE实验模型具有显著的防治效应,有力支持了Solga 的假设[23-24]. 总之,慢性肝病患者肠道微生态系统紊乱可导致肠源性毒物升高,与HE的发生、发展密切相关,调整肠道菌群的微生态疗法因有助于减少肠源性毒物的产生和吸收遂成为HE的重要治疗策略.临床和实验资料证明微生态疗法具有高效、低毒、后续效应强和患者依从性好等优点,有望成为乳果糖的替代药物,特别用于乳果糖不耐受或无效的HE患者.4 参考文献1 Blei A , Cordoba J. Hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol 2001;96:196819762 贾林. 建议将亚临床型肝性脑病更名为轻微型肝性脑病. 世界华人消化杂志 2004;12:432-4333 贾林, 张美华. 肝性脑病的定义、命名、诊断和定量标准修订方案的新进展. 世界华人消化杂志 2003;11:2008-20104 吴仲文, 李兰娟, 马伟杭, 俞云松, 陈亚岗. 慢性重型肝炎患者肠道定植抗力变化的研究. 中华肝脏病杂志 2001;9:329-3305 华静, 李继强, 曾民德, 张达荣, 董晓旭. 肝硬化患者肠道菌群的研究. 中华肝脏病杂志 1998;6:79-816 Zhang SC, Wang W, Ren WY, He BM, Zhou K, Zhu WN. Effect of cisapride on intestinal bacterial and endotoxin translocation in cirrhosis. 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1963年Starzl等首先为一先天性胆管闭锁症患儿施行原位肝移植(OrthotopicLiverTransplantation,OLC),从而揭开了人类肝移植的序幕。1983年美国国家卫生研究院正式批准肝移植是终末期肝病的一种治疗方法,应予以推广。截止2002年10月底统计,全球肝移植已超过10万例。目前在国外发达国家,肝移植手术病死率低于6%,1年率达到90%,5年率达75%~80%,长期者近半数可做部分或全日工作。国内肝移植在近几年得到了广泛开展,截至2002年,国内肝移植已达2000例,其中2002年全年超过1000例。由于手术技术已基本成熟,国内肝移植后近期率已基本接近国外水平,但对肝脏移植的中长期管理尚缺乏足够的经验,也没有引起足够的重视,造成的突出问题是肝移植的长期疗效较国外发达国家有较大的差距。解放军302医院肝胆外科斌一、中长期管理的概念肝脏移植术后的中长期管理是指受体出院后的门诊管理和患者的自行管理。但多数文献将移植术后1年以上的患者才纳入中长期管理的范畴,而长期存活一般是指移植术后5年以上。在这期间应当强调保持肝脏移植受体与移植中心的密切联系,受体出现异常表现时能随时与移植中心进行咨询,必要时要回到移植中心进行检查、会诊。另外应强调肝脏移植受体应定期到医院进行检查。二、中长期管理中门诊管理的内容肝脏移植术后的中长期管理一个重要内容就是定期的门诊复查及健康咨询,这其中的内容相当繁杂,归纳起来大致有以下几方面:1.一般医疗检查:常规检查应包括有体重、血压的监测,血常规检查,血电解质检查,肝、肾功能检查以及血药浓度检查,这些检查应至少每月检查一次。另外还要进行健康咨询等。2.恶性肿瘤的筛选、普查:肝移植后由于多种致癌因素的共同作用,有可能导致肿瘤的发生。长期的免疫可能导致皮肤癌、非霍杰金氏淋巴瘤、Kaposi肉瘤、子宫颈癌、生殖器肿瘤及肛管癌等。因此对受体进行随访时应留意这些肿瘤的早期表现,如无释的体重减轻等。对大于40岁的男性患者应每年行经直肠超声以排除前列腺肿瘤,对40岁以上的患者应每年行结肠镜检查及大便潜血检查以排除结直肠肿瘤。对一些高危人群,如术前有肿瘤史、有家族肿瘤史、患有长期感染性肠疾病等,应在更短的时间进行普查。3.常见医学问题的健康咨询及用药指导:常见的医学问题主要是指长期的肝移植受体可能发生的一些慢性系统性疾病,包括:肾功能不全、高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖、神经症状及骨性疾病。在随访中,除注意以上问题外,还应对患者出现的一些临床症状,如发热、黄疸等进行健康咨询及相关的体检及实验室检查。在随访中还应对患者进行用药指导,包括免疫剂的使用及调整指导,预防性抗生素的应用指导,不同药物间相互作用的指导。另外,肝移植病人都等应接受与其年龄相一致的预防接种,但活性疫苗应使用。三、中长期管理中常见并发症及处理1.慢性移植物失功:现在认为慢性反应不仅与性的免疫有关,而且与非性的组织损伤关系更为密切,因此称之为慢性移植物失功。有作者认为慢性移植物失功是移植物对损伤的一组综合性反应,主要表现为胆管消失综合征,其发生机理目前尚未阐明,更没有有效的药物治疗对策。作为临床医师目前只能是以预防为主。目前认为下列因素可能与慢性移植物失功有关,包括有:频发的急性反应,免疫用药的副作用,边缘性供者器官,缺血再灌注损伤,CMV感染,因此应尽量预防以上这些情况的发生,一旦发生应尽早治疗。2.复发性疾病:在肝移植的病人中,一部分受体的肝脏疾病属于代谢障碍性疾病,通过肝移植手术一般均可达到治愈的目的,不再出现旧病复发。而患有病毒性肝炎、自身免疫性肝病、原发性胆汁性肝硬化以及原发性硬化性胆管炎等疾病进行肝移植的病人均存在旧病复发的可能。乙型及丙型肝炎复发会导致移植肝失功能。肝硬化移植肝发生乙型肝炎严重感染是移植失败的重要原因。HBeAg阴性/HBVDNA阴性者,术后约有58%出现乙型肝炎复发,而HbeAg阳性/HBVDNA阳性者,术后几乎100%的病例复发。复发常发生在肝移植术后1年,并可在2-3年内发展为肝硬化,甚至发展为肝癌。肝移植后乙型肝炎复发的病人其预后尚难令人满意。目前认为,乙型肝炎病毒免疫球蛋白、干扰素以及抗乙型肝炎病毒药Famciclovir,Lamivudine可HBV的复制、降低其复发或将HBVDNA转阴。乙型肝炎病毒免疫球蛋白使HBV再感染率和病死率下降。现长期联合应用乙型肝炎免疫球蛋白和拉米夫定可明显地提高移植物的功能和病人的长期率。另外影响乙型肝炎肝移植病疗效果的其它因素包括:复合染、交叉染以及移植前的HBVDNA阳性且HBeAg阳性等因素。有报道早期撤除激素可减少乙型肝炎病毒的复发。对于丙型肝炎所致终末期肝病,肝移植是唯一有效的治疗措施。丙型肝炎失代偿性肝硬化5年率为50%,肝移植术后可提高到70%-80%。但术后复发率大于95%,主要为病毒血症,并不影响移植后5年率。目前尚无有效抗病毒疗法消除它的复发,虽有资料显示干扰素可能在某些病人中能其活性,但治疗前景尚不乐观。其它的复发性疾病还包括恶性肿瘤的复发和酒精性肝病的复发等。在肝移植的早期阶段,人们对利用移植来治疗肝脏的恶性肿瘤抱以巨大的热情,但目前认为原位肝移植对无法手术切除的肝脏肿瘤疗效并不好,整体效果令人失望。有报道,肝移植后肝细胞癌的复发率为39%-67%,移植后3年存活率为15%-38%,造成不佳的主要原因是肝癌的复发。大部分肝癌的复发在肝脏移植后1年-2年内发现。常见的复发部位在肝及肺。但小肝癌行肝移植后复发少,率也高。在国家,酒精性肝病是常见的终末期肝病,也是肝移植最主要的适应证,与其他非酒精性良性肝病相比移植效果较好。但酒精性肝病的复发也是一大问题,据推测有10%-15%的病人会重新沉溺于酗酒。3.肾功能不全:长期存活的肝移植受体常有肾小球滤过能力的降低,血清肌酐水平的轻度升高,这种肾功下降常在术后不久即可出现,但常常可维持多年,而且很少发展到终末期肾病。肾功下降的具体病因尚未明确,但很可能与免疫剂的应用有关。肝移植术后应每月复查血清肌酐水平,在血清肌酐水平发生变化时,多数移植中心常调整免疫剂的血药浓度,以减轻免疫剂的肾毒性。同时对一些可能产生肾毒性的药物应尽可能避免。包括氨基糖甙类和非类固醇抗炎制剂可增加环孢素A、FK506的肾毒性,应避免使用。其它药物的如霉素、两性霉素B也应慎重使用。4.高脂血症及其它心血管疾病:许多受体都有心血管疾病的高危因素,如>45岁的男性>55岁的女性、高脂饮食、吸烟、肥胖、高血压和家族史等,约40%的受体术后可能产生高脂血症。应定期进行常规性血脂检测,当发现血脂升高时,首先采取非药物治疗,包括加强体育锻炼、控制饮食、戒烟等。当病人出现较严重的高脂血症时普伐它汀可能是最佳的选择,但它可能会引起食欲的改变和生活的习惯的变化。移植术后高血压治疗的一线药物为钙通道阴滞剂如伊地平或硝苯地平。5.营养问题:40%-70%的肝移植患者术后1年后会出现超重或肥胖。在肝移植后应连续进行饮食测量及健康模式监测,对过度肥胖者应减少皮质激素的血药浓度,甚至撤除激素。还有些患者移植术后会出现营养不良,尤其是使用FK506的患者,因为FK506会引起食欲下降。但对体重下降的患者,首先应排除是否有恶性肿瘤的发生。6.抑郁及其它问题:有一些受体,尤其在术后多次出现并发症的患者,有可能出现抑郁症。另外有些患者由于过于忧虑术后复发性肝病(如病毒性肝炎),而产生抑郁。抑郁症的产生常会导致酗酒及药物依赖。对怀疑患有抑郁症的患者,一旦排除器质性病变,应进行相关的抗抑郁治疗,包括定期随访,进行心理引导,有倾向者应进行心理咨询,并应用抗抑郁药物,但应注意药物间的相互作用。7.其它:肝移植术后常出现骨质减少及其并发症,尤其酒精性肝病和胆汁淤积性肝病肝移植病人术后为多发。肝移植术后发生骨性疾病最好的预测指标为移植前骨量减少的严重程度,肝移植术后6个月内骨总量持续减少而随后却逐渐改善。对这类病人,激素的用量应尽可能小,而钙元素和维生素D的及时补充却常必要的,尤其是患有胆汁淤积症的病人。另外,对绝经期后的肝移植病人来说,激素替代疗法是合理的而且是安全有效的。Starzl曾预言,移植外科在下个世纪将会垄断整个外科领域。随着器官来源问题的解决和抗应的进一步突破,可以断言,肝移植将在肝病治疗领域占据不可替代的重要地位。而随着我们对肝移植术后中远期管理认识的不断深入,肝移植的远期疗效和受体的长期存活必将明显提高。
最近有网友小陈咨询我们,说他自己患乙肝“两对半”:表面抗原、e抗体、核心抗体三项阳性,即俗称的“小三阳”,生活当中都十分正常,但总感到胃部不适,也不知道是不是乙肝导致的。小陈不明白,一直吃胃药却还是老犯,究竟是什么原因呢?医生解释道,这是乙肝病毒引起的胃粘膜损害所致,乙肝病毒是一种泛嗜性病毒,除肝脏外,胃粘膜为其常见的肝外损害。乙肝并发胃粘膜损害的发生率高达100%。且粘膜病变弥漫而广泛,以胃底、胃体部为主。乙肝合并慢性胃炎的发生率达70%~80%。合并消化性溃疡病的发生率达30%左右。乙肝病毒造成胃粘膜损害的原因可能与下列因素有关:①乙肝病毒存在于胃粘膜上皮细胞内,由于乙肝抗原——抗体免疫复合物在细胞中沉积而引起炎症反应,从而削弱和了胃粘膜的屏障作用。乙肝病用药②患乙肝后,胃酸形成的功能紊乱,导致胃酸过多,过多的胃酸会损害胃粘膜,胃酸过多与胃馈疡的发生相关。③免疫功能紊乱,产生自体免疫反应,导致胃粘膜损害。④肝功能受损后,肝脏对激素的灭活功能减退,白蛋白的含量降低,这就减弱了对胃粘膜的修复能力。⑤药物刺激所引起。乙肝患者,特别是慢性乙肝患者需较长时间服药。病人求愈心切,往往服药种类过多,或几种药同时服下,忽视了药物间的相互作用会对胃粘膜产生刺激。有些药物本身就对胃粘膜有刺激作用,特别是有些苦寒性中草药对胃有一定的刺激作用。⑥有些慢性乙肝患者有不同程度的肝硬化、门脉高压,使胃血流缓慢,胃粘膜下淤血,胃粘膜因缺血缺氧及营养障碍而致损害。乙肝患者出现消化道症状,如上腹部不适,中上腹隐痛、腹胀、返酸、纳差、恶心及时,这应当引起注意,除了是肝炎本身的症状外,还要及时做胃镜检查,以明确是否伴有胃粘膜损害。